Пружины тикающих часов организма

---

Возможно ли управляемое вмешательство в процессы клеточного старения?
У организма есть причина его возрастных конфигураций, а развитие, созревание и старение есть следствие».
В начале 60-х годов прошедшего века южноамериканский биолог Леонард Хейфлик открыл, что дробление клеток живого организма может происходить лишь определенное количество разов. Во время экспериментов он нашел, что даже в самых благосклонных критериях выделенные из организма клеточки делились лишь 50-55 разов, а позже гибли. Впоследствии этот клеточный предел дроблений был назван в честь первооткрывателя лимитом Хейфлика. Целых 10 лет опосля этого революционного открытия мировое научное общество присутствовало в сомнении, не зная, как разъяснить данный парадокс. И так длилось до тех пор, пока сиим вопросцем не занялся один из самых выдающихся биологов-теоретиков Алексей Оловников.
Молодой ученый-биолог из Института эпидемиологии и микробиологии имени Гамалеи Алексей Оловников выдвинул неустрашимую догадку, что фермент ДНК-полимераза, с поддержкою которой снимается копия с ДНК перед дроблением клеточки, сходственно поезду, движется по спирали ДНК и при каждом дроблении не может копировать маленькую часть концевого участка хромосомы. Этот концевой участок, открытый еще в конце 30-х годов, получил заглавие «теломера»(в переводе с греческого «концевая часть»). Оловников связал наличие этих самых теломер с лимитом клеточных дроблений и первым в мире прямо заявил, что конкретно они укорачиваются при каждом дроблении клеточки. Оловников разумно предположил, что в таком случае для охраны половых клеток обязан существовать некий особенный механизм, компенсирующий длину ДНК, который пока не найден не известен науке.
В 1985 году его предположение вполне подтвердилось. В США Кэрол Грейдер и Элизабет Блэкберн смогли выявить у равноресничной инфузории Tetrahymena thermophila фермент, оберегавший хромосомы от укорачивания. Он получил заглавие теломераза, и обе исследовательницы вполне правосудно получили за это открытие Нобелевскую премию.
Но и это еще не многие. Алексей Оловников первым объяснил секрет безграничного дробления раковых клеток, связанный, как оказывается, все с той же теломеразой. Современные исследования в этом направлении подтвердили, что большая часть опухолевых клеток характеризуется высочайшей активностью теломеразы.
В 2003 году Оловников выдвигает новейшую, еще наиболее революционную редусомную теорию, сообразно которой старение организма соединено напрямую с укорочением не теломер, как числилось ранее, а акромер - концевых участков еще не найденных молекул ДНК. Эти неясные, безызвестные пока науке молекулы ДНК Оловников именовал «редумеры»(от слова «редуцировать», другими словами убавлять). Редумеры разделяются на два вида. Первые - это принтомеры, которые работают в делящихся клеточках и активно участвуют в исходном развитии организма. И 2-ой вид - хрономеры. Именно хрономеры, предположительное место нахождения которых - отдел мозга под заглавием «гипоталамус», и являются тем самым неясным «счетчиком», который отсчитывает каждому из нас количество прожитых дней.
Некоторые вопросцы теломерной и редусомной теорий в беседе с журналистом Алексеем РЖЕШЕВСКИМ изъясняет научный сотрудник Института биохимической физики имени Н.М. Эмануэля РАН Алексей ОЛОВНИКОВ.
- Алексей Матвеевич, занимательно было выяснить о вашей первой встрече с Леонардом Хейфликом в Киеве на Геронтологическом конгрессе в 1972 году. Встречались ли вы с ним позже, когда теснее возникли 1-ые экспериментальные доказательства вашей гипотезы?
- Да, в Америке. И мы с ним время от времени переписываемся. Хейфлик даже как-то написал статью в Science в охрану истины против журналиста, исказившего историю исследования концевой недорепликации ДНК.
- Ваша статья, изъяснявшая предпосылки лимита клеточных дроблений, вышла в Journal Theoretical Biology в 1973 году. Почему пригодилось практически три десятилетия, чтоб экспериментально подтвердились ваши догадки?Коллеги-биологи не сходу восприняли всерьез вашу теорию, мыслили, что это - мистические фантазии?
- Именно так. Лучшее, что я слышал, - «всем же знаменито, что геном неизменяем, как в нем может что-то укорачиваться?» Другие выражения повторять не берусь. Вместе с сиим были и беспристрастные трудности. Многие пригодные экспериментальные способы возникли позднее.
- Все ли ваши теоретические догадки по концевой недорепликации ДНК получили экспериментальное доказательство?
- Основное подтвердилось:
1)укорочение концов хромосом по мере клеточных удвоений;
2)существование особенной компенсирующей этот процесс ДНК-полимеразы(которую позже в литературе окрестили теломеразой);
3)пребывание данной новейшей полимеразы и в половых клеточках, и в раковых;
4)и заодно там было еще и изъяснение, почему же у микробов геном кольцевой - чтоб не было уязвимых для маргинотомии(как я именовал концевую недорепликацию линейной молекулы ДНК)вольных концов ДНК.
Все это ключевое, и все это подтвердилось.
- В конце 90-х годов в западной прессе много гула наделали статьи, рассказывавшие о работах южноамериканских биологов В. Райта и Д. Шейя, которым вроде бы удалось преодолеть предел Хейфлика в культуре клеток, увеличив в их активность теломеразы. Тогда числилось, что это прорыв в борьбе со старением клеток…
- Не лишь им. Еще и Вазири, иранец, переехавший работать в США, он, как и они, ввел тогда в клеточки ген, кодирующий теломеразную активность и иммортализовал(другими словами сделал долгоживущими. - А.Р.)клеточки соединительной ткани, фибробласты. Сейчас это рутинная операция, которую в состоянии сделать превосходный студент.
- Как вам видятся перспективы работ с теломеразой?Возможно ли в ближнем будущем удачно драться со старением и опухолями, выучась править ее активностью?
- Управляемая активация теломеразы быть может чрезвычайно занимательна как доступное вмешательство в процессы клеточного старения. Что дотрагивается опухолей, то издавна разрабатываются ингибиторы теломеразы как противораковое средство. Пока это дело, к раскаянию, не закончилось признанным фуррором.
- Складывается воспоминание, что теломеры - чрезвычайно чувствительные маркеры всех грозящих организму процессов…
- Это так и есть.
- Они подвергаются нехорошему действию и вольных радикалов, и стресса, и различных причин, связанных с сердечно-сосудистыми и инфекционными патологиями. Можно ли считать теломеры основными «хранителями генома», призванными прерывать человеческую жизнь во избежание генетических поломок, другими словами скооперировать их чувствительность к повреждениям с теорией запрограммированного самоуничтожения организма, феноптозом?
- Прерывать человеческую жизнь во избежание генетических поломок?Оборвать жизнь, чтоб было все превосходно?Это звучит как темный юмор. Вы, наверно, желали сказать - оборвать жизнь отдельной клеточки ради спасения жизни жителя нашей планеты. Так - да, но не по другому.
Что же дотрагивается программы запрограммированного самоуничтожения, есть программа развития, и для нее есть особенные пожизненные часы. Старение - следствие неостанавливающейся - опосля теснее достигнутого физиологического созревания организма - работы этих самых часов. А совершенно не следствие некоторой отдельной самостоятельной программы самоуничтожения организма, у меня такое воззрение. Ход пожизненных часов организма есть причина его возрастных конфигураций, а развитие, созревание и старение есть следствие. Следствие не нуждается в отдельной програмке.
- Создав фундаментальную теломерную теорию, вы внезапно для всех вдруг решили отрешиться от нее и выдвинули новейшую, еще наиболее революционную догадку. Почему теломеры не могут быть ключевым звеном в процессе старения?
- Самое приятное объяснение дает вот что: мыши бешеные и лабораторные живут приблизительно один срок, около 2-ух лет. Один год живут особенные, усиленно ветшающие японские мыши, а долгоживущие полосы лабораторных мышей - приблизительно два с половиной года. Между тем у лабораторных мышей длина теломер приблизительно в 10 разов больше, чем у бешеных мышей. Это дает подсказку, что совершенно не теломеры, как таковые, определяют средний срок жизни. В то же время исследования теломер и связанных с сиим вопросцев сильно продвинули клеточную биологию и продолжают приносить плоды.
- Готовясь к нашей беседе, я отыскал статью под заглавием Telomere-dependent senescence, написанную в 1999 году великий группой чрезвычайно влиятельных южноамериканских и европейских ученых-биологов, всего 23 жителя нашей планеты. Эта статья вроде бы подводила итоги тридцатилетнего исследования теломер. Вы также воспринимали в качестве соавтора роль в данной великий работе. Как вы со своими сотрудниками слились в такую великую группу?Ведь это редкий вариант коллективного творчества?
- Ну, это было не совершенно коллективное творчество, а быстрее короткий коллективный ответ, в каком меня попросили принять роль, тем людям, кто тогда бездоказательно пренебрегал роль теломерной биологии.
- Из ваших работ знаменито, что делему концевой недорепликации ДНК вы смогли решить опосля того, как узрели в метро прибывающий поезд и сравнили ДНК-полимеразу с таковым поездом, которая как по шпалам движется по двойной спирали ДНК. Было ли что-нибудь сходственное, какое-нибудь озарение в случае с вашей редусомной теорией?
- Нет, там просто хрустела логика.
- Как восприняли ваши коллеги редусомную теорию?Ведь вы в ней повели широкомасштабное «наступление» на устоявшиеся взоры: не совершенно лишь изъясняете механизмы старения, но и то, как организм развивается в самом начале.
- Некоторые не веруют, другие не знают, третьи ожидают, что получится.
- Можно ли разъяснить в свете редусомной теории две самые знаменитые гипотезы старения - свободно-радикальную и митохондриальную?
- Во-первых, это не две различные гипотезы, а одна, так как митохондрии и есть главные изготовители вольных радикалов. Во-вторых, не самые, так как разделяют популярность с теломерной догадкой, которая тоже далековато не многие изъясняет. Что дотрагивается редусомной гипотезы, то она приписывает старение делящихся клеток укорочению редумер - они убавляются параллельно с укорочением теломер. Укорочение же самих теломер - это просто безвинный очевидец укорочения редумерной ДНК.
Однако даже укорочением редумер, которое изъясняет старение конкретно нередко делящихся нестволовых клеток, нельзя вполне объяснять старение всего организма. Каждая догадка, как и каждый механизм, постоянно отвечает лишь за свою «нишу». Не все клеточки в ветшающем организме исчерпывают собственный предел удвоений. А нейроны - те вообщем в подавляющей собственной массе не делятся в зрелом организме. Но организм тем не наименее все таки ветшает. Нельзя все сводить к одной обычный схеме. Организм - это вселенная, но не лукошко с редумерами и митохондриями.
Поэтому на уровне делящихся клеток ответ на вопросец о радикалах и редумерах смотрится приблизительно так. Падение активности укорачивающихся редумер ведет к дисбалансу в работе зависящих от их ядерных генов. Возникающий при всем этом ядерный дисбаланс ведет, в свою очередь, к расстройству в функционировании митохондрий(так как большая часть белков для этих «энергетических фабрик» клеточки делается под контролем конкретно ядерных, но не митохондриальных генов). В собственный черед возникающая разбалансировка активности митохондрий чревата избыточностью выработки вольных радикалов, способных крушить клеточные структуры.
О буйстве вольных радикалов написано много - в знаменитом виде, к примеру, в недавней книге биоэнергетиков «Жизнь без старости». То есть утрата митохондрией контроля над хорошим созданием биохимически подходящих вольных радикалов есть следствие утраты управления на наиболее высочайшем уровне. Для делящихся клеток таковым уровнем является редусомный. Еще наиболее высочайший уровень регуляции для всех клеток - делящихся и неделящихся - это уровень общеорганизменных часов, контролирующих течение био медли и определяющих физиологический(не паспортный!) возраст организма.
- Сегодня знаменито, что малокалорийная диета и мягенькие стрессы могут содействовать продлению жизни. Можно ли исходя из убеждений редусомной теории разъяснить этот парадокс?
- И то и иное - вне прямого контроля со стороны редумерного механизма. Мягкий клеточный стресс просто тренирует клеточку. А вот мощное, до полутора разов, увеличение длительности жизни пока дает лишь малокалорийная диета. Полноценная по белку и иному, но ограниченная по калориям. Она знаменита для грызунов и мух с начала прежнего века. На мортышках она пока отдала несколько противоречивые результаты, а в применении к человеку, к раскаянию, так взыскательна, что лимитирует ежедневную деятельность. Механизм ее события выясняется лишь сейчас и чрезвычайно равномерно.
Оказалось, что в центре событий - угнетение секреции инсулина в мозге и что параллельно этому происходит нужная клеточкам аутофагия покоробленных белков, другими словами очистка клеток от балласта. Инсулин, лептин и ряд иных гормонов, бесспорно, связаны с работой на всю жизнь тикающих часов организма. Именно эти часы контролируют для организма ход его эндогенного био медли. Их не надобно путать с часами, определяющими суточную активность организма. Об этих часах я написал пару южноамериканских статей, предсказав, что их тиканье связано с временами меняющимся(каждый лунный месяц)гравитационным действием на нас со стороны Луны.
- В собственной теории вы предположили, что выброс гормонов эпифизом, опосля которого начинается биохимический каскад, водящий каждый разов к укорочению хрономер, связан с нашим спутником, Луной. Каким образом, эпифиз может реагировать на новолуние?Что его вдохновляет к усиленному выбросу гормонов?
- В роли грависенсора, либо, как я его именовал - лунасенсора, выступает шишковидная железа мозга, несущая в себе микропесчинки. Песчинки эти, к слову, знамениты теснее четыресто лет и постоянно оставались загадкой. Я отыскал им место в пейсмекерной(от англ. pacemaker, другими словами задающий темп. - А.Р.)доли пожизненных часов организма. Периодически смещаясь условно клеточных структур эпифиза мозга, они участвуют в генерации временами циклических конфигураций активности определенных клеток мозга и совместно с ими обеспечивают ритмический ход этих часов организма, контролирующих поначалу его развитие и созревание, а позже, продолжая тикать, увы, манят в бездну старения.
- Разобравшись со старением, вы круто поменяли направление и вплотную занялись противоположными старению явлениями - эволюцией организмов. Ваша совершенно новенькая теория, являющаяся кандидатурой теории Дарвина, дотрагивается конкретно этих вопросцев. Почему вы решили опосля старения заняться эволюцией?
- Со старением пока никто не разобрался. Старение - это все еще не взятая наукой крепость врага. Удалось пока лишь сделать пробоины в крепостной стене.
Недавно сооснователь компании Google Ларри Пейдж выделил сто миллионов баксов для исследовательской организации Calico - с тем, чтоб они выполнили вековую мечту населения земли. Увы, они теснее, как пишут, отправь по традиционному пути - определять гены у столетних. Идти надобно по другому - надобно изучить работу пожизненных часов организма. Не сомневаюсь, что эти часы есть в каждом из нас, и над деталями их устройства идет работать не совершенно лишь теоретически. Нужен подходящий, вероятно, даже интернациональный институт на эту тему.
Я обращался к неким нашим олигархам, не вняли. Тут нужен не столько предприниматель, сколько меценат. У пост-бизнесменов, другими словами у меценатов, мыслю, и ценности другие. Но с благодетелями я не знаком. А без подходящего экспериментального института биологии старения, где проверялись бы новейшие идеи в таком ключе, мои последующие усилия в данной области кажутся мне бесполезными. Это одна из обстоятельств обращения к новейшей области науки.
- В каком направлении, вы полагаете, будут развиваться научные исследования в поисках действенного «эликсира молодости», фармацевтических средств против возрастных хворей?
- В каком направлении пойдут - не ведаю. Знаю лишь, в каком направлении они обязаны развиваться, чтоб принести истинный фуррор. Придет он лишь на пути расшифровки деталей устройства пожизненных часов организма, тех часов, которые «тикают» в каждом из нас.

Нашли ошибку?

---